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面对沉默的糖尿病，诺和诺德在做什么
作者：温淑萍 2017-07-03 16:33
全球卫生总负担中，每年有6730亿美元用于糖尿病和并发症。IDF预测，到2040年，全球用于糖尿病以及并发症的医疗费用将达8020亿美元。
经济观察报 记者 温淑萍 唐迈之有着丹麦人较为放松幽默的一面，也有科学家严谨的个性。他形容科学家们像恐龙。曾经的恐龙因为无法预知6500万年前那颗大流星会撞到它们而灭绝，今天这些科学家们只有奋力不止，不断带领技术超前、进化，才能预知未来糖尿病的发展，进而应对糖尿病带来的灾难。
唐迈之（MadsKrogsgaard Thomsen），是诺和诺德生物制药公司全球执行副总裁兼首席科学官。23年前接管诺和诺德的糖尿病研究和开发工作，他见证了这些年来，全球糖尿病发病人数的直线上升。
IDF（国际糖尿病联盟）最新公布，人类发展至今年5月份，全球已有4.15亿人患有糖尿病。IDF预测，到2040年，患者数将增加到6.42亿人，糖尿病患者遍及世界各地。如印度，大约8％到10％的成年人，都患有这种疾病。中国已有1.14亿糖尿病患者，接受治疗的人数却很少。
糖尿病已被IDF列为世界前五大杀手疾病之一。其导致的并发症，使得每年有500多万人死亡，超过150万人失明，超过150万人截肢，超过50万人肾衰竭需要透析或肾移植……
发展到2015年，全球卫生总负担中，每年有6730亿美元用于糖尿病和并发症。IDF预测，到2040年，全球用于糖尿病以及并发症的医疗费用将达8020亿美元。
截至目前，诺和诺德被称为世界上最大的糖尿病制药企业。诺和诺德正在研究糖尿病并发症领域的药品……
而诺和诺德的管理架构也是培养出其公司个性的主要原因，第一大股东诺和诺德基金会负责资金收益和分配，以及全球合作项目等，诺和诺德的管理层和科学家们则跳出收益是否平衡的顾虑之外，只考虑企业和药物的布局与研发……
日前，就糖尿病的疾病形势，药物研发趋势，以及诺和诺德的“成功秘诀”，经济观察报记者专访了诺和诺德全球执行副总裁兼首席科学官唐迈之 （MadsKrogsgaard Thom-sen）。
诺和诺德的个性
目前，全球糖尿病的防控与治疗几乎是一场大戏。4.15亿人患有糖尿病，大多数情况下，95％的病例是2型糖尿病，只有一半的人接受治疗，接受治疗人数中也只有一半达到治疗目标，达到治疗目标的人中也只有一半的人获得了最佳的结果……很多人因为治疗太晚，疾病已经进展到损害肾脏，心脏，眼睛和神经……
在全球市场有多家企业活跃在糖尿病防控和治疗领域，制药巨头如诺和诺德、礼来、赛诺菲，中国的本土企业有甘李药业和仁会生物等。
截至目前，诺和诺德提供了全球半数糖尿病患者所使用的胰岛素产品。从市场份额来看，诺和诺德的胰岛素占据了全球糖尿病三分之一份额，也是是目前世界上唯一一家供应全品类胰岛素的企业。在业界，诺和诺德被称为糖尿病专家，平均每年度销售收入的13%用于研发，在全球77个国家和地区有员工，在全球从事研究和开发工作的有7000多人。上一年度，诺和诺德年销售额达160亿美元。
关于诺和诺德的诞生，有着一段唯美的故事。诺和诺德的历史可以追溯到94年前，诺贝尔医学奖获得者丹麦教授August Krog和他的妻子Marie Krogh的一次美国之旅。他的妻子是一名患有糖尿病的医生，在美国发表诺贝尔演讲期间，与1922年发现胰岛素的加拿大科学家Banting和Best沟通，并获得了在丹麦生产胰岛素的特许，也促成了“诺德”和“诺和”两家胰岛素制造企业的诞生。在发现胰岛素之前，糖尿病患者的预期生存期仅为3年。公司的另外一位创始人是糖尿病医生Hagedom博士。
1923年，诺德胰岛素实验室诞生；1925年，诺和治疗实验室诞生；1989年，诺和与诺德合并。
从诺和诺德的管理架构以及职责看，其的双轮前行、不交叉，使得企业的发展更加专心和专业。
诺和诺德基金会是诺和诺德的大股东，该基金会是一家非营利机构，设立目的是为管理基金会资金，并开展针对其他公司业务的投资。
直到目前，诺和诺德基金会有两个职责，首先它决定诺和诺德公司内部的投票权，确保公司不会被恶意收购，诺和诺德全球总裁兼首席执行官周赋德（Lars Fruergaard J覬rgensen）也认为，这种管理方式很“轻松”，不用和像他一样的其他企业管理者那样时常停留在短期财务的收支平衡忧虑上。他认为，作为一个管理层人员，不会有被收购的顾虑，专注于公司的长期战略非常重要。
诺和诺德基金会的另一个职责是，负责诺和诺德的资金分配和企业每年的经济收入，也就是说，公司员工们每天只专注于产品研发、市场布局、分销的环节就好，至于企业赚了多少钱，如何分配，是否被恶意举牌等等，全不必操心。
该基金会每年会将诺和诺德盈利的一大部分投入到内部研发中，同时也包括糖尿病领域或者其他领域的外部合作研发，
从管理架构和职责分工看，或许，这是诺和诺德的强大优势。当一个管理者不在研发、收益、支出中找平衡时，专注于企业十年规划，以及新药研发时，或许更容易脱颖而出。
截至目前，诺和诺德是世界上唯一一家供应全品类胰岛素的生物制药公司，一直致力于运用国际最前沿的生物研究方法，不断推陈出新，生产不同世代和不同类别的胰岛素。
目前有3代胰岛素，包括大约30年到40年前推出的人胰岛素，10年到15年前推出的现代胰岛素，还有第三代胰岛素，也就是新一代胰岛素。从胰岛素类别来说，有快效胰岛素、长效也就是基础胰岛素、预混胰岛素。
唐迈之称，目前主要有两种类型的胰岛素，一种是长时间控制血糖稳定的基础胰岛素，另外一种是控制餐后血糖升高的餐时胰岛素。难题在于基础胰岛素每天必须保持平稳相同的药效，餐使胰岛素则在于快速见效。而诺和诺德最新研究的创新药 ——新一代每日一次的超长效基础胰岛素类似物，作用持续时间超过42小时的德谷胰岛素。
唐迈之称，90多年来，他们始终相信，如果他们能够发现生物学，发现疾病和蛋白质技术之间的微妙关系，他们就可以帮助患者恢复健康。他们旨在利用蛋白质技术和生物药物，使得患者恢复到本该有的健康状态。最终的目标是让像患有慢性病糖尿病的病人，在接受每日一次或者每周一次的药物治疗基础上，可以正常工作或学习。
据唐迈之透露，近期诺和诺德将公布史上最大规模的胰岛素研究项目Devote的相关数据，该项目将德谷胰岛素和甘精胰岛素进行了比较。由于德谷胰岛素表现稳定，分泌平稳，作用持续时间长，可以减少一半的严重低血糖发病率。诺和诺德的科学家们认为这一表现相当优秀，德谷胰岛素在中国尚未上市，预计在今后的一年通过新药审批进入中国。同时，德谷胰岛素和门冬胰岛素的合剂也将会是业内领先的糖尿病治疗方案。
沉默的疾病
唐迈之23年前接管诺和诺德的糖尿病研究和开发工作。他称，那时世界各地的糖尿病诊断平均从52岁降低到了47岁，即做临床平均诊断年龄从47岁，下降到平均年龄52岁。人们寿命更长，因为预期寿命正在上升，但是他们也早期被诊断出来，因此与1994年相比，普通糖尿病患者的寿命增加了近10年。
虽然寿命有所增加，但是患病人数却在迅速扩大。IDF最新统计数据显示，目前全球已有4.15亿人患有糖尿病，中国的患病人数为1.14亿人。而这些数字在20年后将变得更大。IDF预测，到2040年全球将有6.42亿人患上这种疾病。目前印度，大约8％-10％的成年人，都有这种疾病，这一基数或还会扩大，中国因为人群基数庞大，疾病人数每天也在扩大中。
唐迈之在多年的研究中发现，糖尿病的元凶之一是肥胖，之二是遗传基因……
但糖尿病却是一种沉默的疾病。大约25年前，根据朱利安·哈特的半数法则模型估算，糖尿病相当沉默。有50％患有这种疾病的人不知道他们有这种感染，因为发病信号非常沉默。如感冒，明显的症状为开始打喷嚏、发烧。如癌症，一年之内也可以看到一些信号。而半数糖尿病患者虽然已患糖尿病10年以上，但自己并不知道，日常没有任何发病信号。在被诊断的半数患者中，只有一半接受治疗。只有6％的人生活类似于没有这种疾病，没有任何并发症。
中国虽然有1.14亿糖尿病患者，其中只有4400万患者得到诊断，患者对自己的病情有了解，其中只有1500万人能够管理好糖尿病不出现并发症。换个方式形容，也就是说还有将近9900万人并不知道自己得了糖尿病，或者他们有去看病并接受治疗，但是可能他们接受的治疗方案并没有对症下药。
诺和诺德虽然生产和销售的胰岛素，供于世界上一半需要胰岛素的糖尿病患者使用，但如果将这些数字加在一起，则不到2500万患者。
糖尿病，每年都会带来比疟疾、艾滋病、结核病更多的死亡。据IDF公布，全球每年有500多万患者死于糖尿病及其并发症，每分钟就有大约10个病人死亡。
唐迈之称，在大多数情况下，如果患者患有1型或2型糖尿病15到20年，那么绝大多数患者在眼睛，肾脏，心脏，神经或肝脏等方面会出现一种或多种并发症。
IDF数据显示，患病总人数中，每年有超过150万人失明，超过150万人截肢，超过50万人肾衰竭需要透析或肾移植……
从经济角度来看，糖尿病也是社会的一大负担。每年全球在糖尿病及其并发症上花费的超过6730亿美元。其中只有约10％的费用用于治疗糖尿病，而大约90％左右都用于治疗并发症。糖尿病并发症使得这些糖尿病患者生产力降低，对患者个人和整个社会都造成了很大经济负担。
IDF预测，到2040年，全球用于糖尿病以及并发症的医疗费用将达8020亿美元。
“管弦乐队的导演”
唐迈之称，糖尿病给社会带来的是毁灭性的情况。他们科学家团队，在研究时发现，有些狡猾的病毒可以模拟胰腺并发生一些改变，如引发对糖尿病细胞的自身免疫的攻击。而在糖尿病面前，患者无论面对的是污染，还是压力，以及吸烟、饮食，风险因素都可以发挥非常重要的促导作用。
而就病因来说，目前，研究发现有两大病因，基因和肥胖。唐迈之介绍，在2型糖尿病中有更突出的遗传成分。如果仔细研究生活在相同家庭环境中的同卵双胞胎，可以发现，相比于1型糖尿病患者，与2型糖尿病患者相比，双胞胎更易同时罹患2型糖尿病。但是只有2-3％的2型糖尿病病例可以通过遗传改变解释。科学家们正在大力进行对糖尿病遗传学的研究，但这非常复杂，剩下97-98％的遗传学因素目前尚不能确定。
唐迈之认为，今天人们的肥胖，是基因与生活不同步造成。唐迈之称，10万年前的石器时代就已经装备好了我们的基因，在过去有这些基因是好的，所以人们可以在冬天恶劣的环境中生存，然后当夏季来临时，再出去狩猎水牛。但是，今天，虽然有太多的水牛，有太多的汉堡，但也有着太少的运动，所以我们只是已经不同步我们所创造的基因。
肥胖已经称为全球公认的一大疾病。在全球，肥胖是导致的2型糖尿病发病的重要因素，发病率在迅速增加。中国也一样，在过去，中国更多是以农业为基础，户外活动较多，现在来到城市，更多的时间是在办公室里，饮食方面逐渐快餐化，肥胖症的人数也在快速增加。
唐迈之称，大部分2型糖尿病可以预防。即便我们不能做到100%的疾病预防，也应该尽力放缓其进程，不要过于肥胖。
据唐迈之的研究发现，当人体肥胖时，胰岛素不能很好地工作，所以人体反过来需要更多的胰岛素。犹如疲马加鞭，最后可能将马累死。胰岛beta细胞就像“疲马”，过度刺激后终将无法产生足够的胰岛素，导致人会得2型糖尿病。疾病初期，开始口服药物治疗，但之后就需要生物制品如GLP-1、胰岛素。
唐迈之称，他们认为GLP-1是独特的分子，充当着糖尿病管弦乐队的导演，当我们吃饭时，肠道中的L-细胞分泌GLP-1，这种激素可以告诉胰腺释放胰岛素，并停止产生胰高血糖素。胰高血糖素是增加血糖水平的激素，当血糖过低时人体需要其发挥作用使血糖正常化。GLP-1很聪明，只有当血糖高时，它才刺激胰岛素分泌，同时减少胰高糖素分泌。当血糖水平降低时，它不会抑制胰高糖素分泌。它是身体中一种智能的分子。问题是，当GLP-1这个导演出错时，管弦乐队往往也不乐观。GLP-1的有益作用在2型糖尿病中减少，这是人们患发2型糖尿病的原因之一。
在疾病领域，肥胖也是导致心血管病的一大元凶。也就是说，心血管疾病仍然占所有与2型糖尿病相关的死亡率的60％左右。在唐迈之接管糖尿病研发和开发的23年中，他逐渐发现30％的人会在第一年死亡。虽然今天已经有所下降，但仍然是15％。这意味着每七个患有心肌梗死的糖尿病患者，其中一人将在发病后的第一年内死亡。
研发新进展
由于糖尿病的前期沉默表达，以及治病复杂性，到目前为止，世界上对于糖尿病只有预防，延缓，无法根治。糖尿病也被称为，凶险的杀手。
唐迈之透露，自1993年以来，他一直在每个大型糖尿病会议上都不间断地进行演讲与发现，除了包括UKPDSB在内的2型糖尿病和1型糖尿病DCCT的一些具有里程碑意义的研究之外，它只是痛苦。因为，看不到好的试验，从未显示出任何好的结果，很多改善型药物因子，事实上，它们在每种情况下都与安慰剂重叠。
唐迈之称，诺和诺德必须保持永远在寻找想法。从早期的研究阶段，诺和诺德在哥本哈根，西雅图，北京和英国牛津都有研究中心。
诺和诺德在北京，关注生物药物;在西雅图，有一个1型糖尿病预防和干预中心，在印第安纳波利斯，正在研究肥胖症，在美国有两种研究类型。唐迈之称，采访结束的本周晚些时候会去英国牛津参观，那里有一些最伟大的学术研究正在进行。另据了解，在印度班加罗尔，诺和诺德决定同时拥有发展和监管中心。
明年开始，诺和诺德将进入肝脏并发症研究领域。唐迈之透露，诺和诺德刚刚开始了一项关于semaglutide用于NASH（非酒精性脂肪性肝炎）治疗的二期临床研究。到2020年，西方国家，特别是美国，肝移植的主要原因将是NASH。去年英国伯明翰大学医学院的Philip Newsome教授在柳叶刀杂志发表的研究表明，诺和力这种每天注射一次的GLP-1受体激动剂可以使39％的患者NASH缓解，而安慰剂组仅为9％。根据Phil的研究，唐迈之决定开展一项规模为400例患者的2期临床研究项目。患者随机给予安慰剂或semaglutide治疗1年半的时间，观察两组间的差异。患者将在该研究开始和结束时各接受一次肝脏活检。目前，诺和诺德也在与诊断公司和研究小组合作，研究未来可以避免肝脏活检的办法。
而在一年半前，唐迈之称，他在等待一个心血管试验结果时，有点紧张。接着发生了一件奇妙的事，因为他们成功了，一位患者在9个月内 口 服 了 Jardiance或 em-pagliflozin，糖尿病医学史上首次出现了3个分子能显示心脏保护。在empagliflozin的情况下，14％。在Victoza的领导者审判中，13％，而在semaglutide的情况下，对主要不良心血管事件的风险降低26％。
据了解在心血管并发症方面，在去年，诺和诺德完成了三项心血管结局研究疾病预后试验。Leader研究显示Victoza诺和力可使患者死亡风险下降26%。Sustain-6研究显示，Semaglutide可使总体心血管风险降低26％。，德谷胰岛素的Devote研究显示，与甘精胰岛素相比，其具有9％与心血管相关的非显著风险降低。基于根据唐迈之对GLP-1抗动脉硬化机制的研究，诺和诺德现在正在考虑开展心血管相关的新的研究项目。
由于市场竞争的原因，唐迈之未进一步透露。但诺和诺德正在做的事是，明年，将在14000名患者中开展开始大规模的研究试验，以证实进一步semaglutide建立半凝血因子作为心血管药物的疗效。正如唐迈之所说，同时，诺和诺德也正在考虑在肥胖的用非糖尿病患者开展semaglutide的心血管结局研究。
而对于糖尿病引发的肾脏疾病，唐迈之称，Victoza可使糖尿病肾病的风险下降22％，而semaglutide可使糖尿病肾病的发生或恶化风险减少36％。
而诺和诺德也正在进行关于阿尔茨海默病的研究。该研究是由英国阿尔茨海默氏症协会、哈默史密斯医院和帝国学院联合进行的。试验将评估每天一次的GLP-1受体激动剂能否增强对轻度或早期阿尔茨海默氏症患者的认知功能。如果研究结果良好，未来诺和诺德可能以考虑使用GLP-1受体激动剂治疗认知障碍。
或许，随着这些并发症领域的研究，诺和诺德将转变为一家治疗糖尿病及其并发症的企业。
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温淑萍经济观察报部门主任
大健康新闻部主任
关注大健康(医疗、医药、食品等)领域的重大事件，解读趋势，发现价值。